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2020-07-07 01:54 作者:1980彩平台 点击:

  骨水泥_药学_医药卫生_专业资料。第一章 绪论 1.1 前言 生物医学材料[i](biomedical materials)又称为生物材料。是用以和生物系统 接合,以诊断、治疗或替换机体中的组织、器官或增进其功能的材料。它可以是 天然

  第一章 绪论 1.1 前言 生物医学材料[i](biomedical materials)又称为生物材料。是用以和生物系统 接合,以诊断、治疗或替换机体中的组织、器官或增进其功能的材料。它可以是 天然产物,也可以是合成材料,或者是它们的结合物,还可以是有生命力的活体 细胞或天然组织与无生命的材料结合而成的杂化材料。与生物系统直接接合是生 物医学材料最基本的特征,如直接进入体内的植入材料,人工心肺、肝、肾等体 外辅助装置等与血液直接接触的材料。生物医学材料除应满足一定的理化性质要 求外,还必须满足生物学性能要求,即生物相容性要求,这是它区别于其他功能 材料的最重要的特征。 生物医用材料可以按多种方法分类。根据材料的组成和性质,可以分为医用 金属及合金、医用高分子材料、生物陶瓷,以及它们结合而成的生物医学复合材 料。根据在生物环境中发生的生物化学反应水平,可分为近于惰性的、生物活性的以 及可生物降解和吸收的材料。 1.2 骨水泥的产生与发展 目前生物活性陶瓷作为骨填充、修复材料已经在临床上大量应用,但由于这 些材料都是高温烧结后的块状或颗粒状,不具有可塑性。医生在手术过程中无法 按照病人骨缺损部位任意塑型,而且不能完全充填异形骨空穴。另一方面,人工 关节的固定、不稳定性骨折的内固定等同样也需要一种新的生物医用材料。因此, 一种新型的生物材料-骨水泥成为了人们关注的热点。生物骨水泥在发展过程中 形成了两大体系:生物相容性较差的 PMMA 骨水泥和生物相容性良好的磷酸钙 骨水泥。 1.2.1 PMMA 骨水泥 以聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥(polymethyImethacrylate cement, PMMA),为代表 的传统丙烯酸酯类骨水泥是一种由粉剂和液剂组成的室温自凝粘结剂[ii]。但 PMMA 属于生物惰性材料,不能与宿主骨组织形成有机的化学界面结合,另外凝固聚合 过程中产生热量、单体的细胞毒性作用、可操作时间有限等不足也限制了其临床 应用[iii]。 1.2.2 CPC 骨水泥 磷酸钙骨水泥(Calcium Phosphate Cement, CPC)最早由美国的 Brown 和 Chow 于 20 世纪 80 年代提出[iv],CPC 是由一种或几种磷酸钙盐粉末的混合物与调和用 的液相发生水化发应,在生理条件下能自固化,如:在温度(37 ℃)、 湿度(100 %)条 件下发生水化反应得到与人体骨组织相近的固化产物-羟基磷灰石或透钙磷灰 石,因此具有一定的可降解性和良好的生物相容性[v]。常见的磷酸钙盐见表 1-1 所示。 表 1-1 主要磷酸钙盐种类 名称 一水磷酸二氢钙 无水磷酸二氢钙 二水磷酸氢钙 无水磷酸氢钙 α-磷酸三钙 β-磷酸三钙 羟基磷灰石 氟磷灰石 磷酸四钙 分子式 Ca(H2PO4)2·H2O Ca(H2PO4)2 CaHPO4·2H2O CaHPO4 α-Ca3(PO4)2 β-Ca3(PO4)2 Ca10(PO4)6(OH)2 Ca10(PO4)6F Ca4(PO4)2O 缩写 MCPM MCPA DCPD DCPA α-TCP β-TCP HAP 或 HA FAP TTCP Ca/P 0.50 0.50 1.00 1.00 1.50 1.50 1.67 1.67 2.0 1.3 磷酸钙骨水泥 1.3.1 磷酸钙骨水泥的种类 CPC 固相由各种磷酸钙和钙盐组成,其组成可随预期生成物性质(Ca/P 比等) 的不同而变化。不同研究者研制出了不同种类的磷酸钙骨水泥,表 1-2 列举部分代 表性磷酸盐骨水泥[vi]。 序号 1 2 3 4 表 1-2 典型的磷酸钙骨水泥组成[6] 骨水泥粉末组成 简介 TTCP-DCP 类水泥 (1)研制出的第一个 CPC 骨水泥 (1) TTCP +DCPD (2) 加入 HA 自凝时间从 22 min 降至 9 (2) TCP+DCPD + HA min (3) TTCP+DCP (3)研究了骨水泥水化反应的机理及制备条 件以及对抗压强度的影响 β-TCP 类水泥 (1) 基于 β-TCP 可作为可降解吸收植入材 (1) β-TCP +MCPM 料,与 MCPM 研磨后用水调和生成 DCPD 水 ( 2 ) β-TCP +MCPM 化物凝固;但 DCPD 酸性较大,对有机体有 +CPP + CSH+ CSD 刺激作用,另外,凝结时间较快(30 s) (3) β-TCP +DCPD + (2) 配料除 β-TCP + MCPM 外,添加 CPP, CC CSH,CSD 最 佳 组 成 为 64 % TCP,16 % (4) β-TCP +DCP + HA MCPM,15% CSH,5 % CPP (3) 1990 年 Mirtichi 等研究了 β-TCP 类骨 水泥的新体系:β-TCP + DCPD + CC,用 DCPD 和 HA 饱和液调和反应中生成的 HA 晶粒与 β-TCP 聚集体,起桥连接作用,从而提高了强 度;反应中生成的 CO2 则增加水泥的孔隙度 (4) 研究了 β-TCP 粒度对 CP 骨水泥凝结时 α-TCP 类水泥 间和强度的影响,S/L=1.5,调和液含 H3PO4、 H2SO4、Na4P2O7 (1)用琥珀酸钠的溶液调和,可控制凝结时 (2) α-TCP +DCPD 间,加入硫酸软骨素易于混合,这种骨水泥在 (3) α-TCP +DCPD 体内与骨组织直接连接,有很好的相容性,并 (4) α-TCP +DCPD + 在体内降解吸收 TTCP (2) 为提高 α-TCP + DCPD 水泥的硬化体强 ( 5 ) α-TCP +MPCM 度,添加 TTCP,此种水泥可作为骨替代物、 +CaO + HA(晶种) 骨水泥或牙科材料 ( 6 ) α-TCP+ MPCM+ (3) 用去离子水调和,进行了组分、固液比 CaCO3 粉末尺寸大小、HA 加入量等对骨水泥强度的 (7) α-TCP+β-TCP + 影响优化实验 PHA (4) Constantz 等分析人体骨的矿物是含有碳 酸盐的磷灰石[Dahllite,Ca10(PO4)6CO3.H2O], 报导了以 α-TCP 为基料配以 MCPM + CaCO3 经干混,用磷酸钠溶液调和几分钟后形成糊 剂,注射到修复部位,10 min 后由于 Dahllite 晶化而变硬,初始抗压强度为 10 MPa,12 h 后材料已含 85-95 %的 Dahllite,最大抗压强度 为 55 MPa,抗张强度为 2.1 MPa。Ca/P≈1.67, CO32-含量 4.6 %(质量分数 ),并含少量 Na+, 这种组成与天然骨近似 MCPM+CaO 混合物最 佳 Ca/P 比 为 1.36±0.03 , 产物为 OCP,在骨水泥中加入 2 %的 HA 5 CaO + SiO2 + P2O5+ 研磨至 5 μm 用磷酸铵溶液调和,糊状料在几 CaF2 生物玻璃陶瓷粉 分钟内固化 , 在 几 周 之 内 能 与 生 物 骨 形 成 骨 性 结 合,CaO/SiO2/P2O5 的比值 极小的变化会导致骨水泥的抗压强度极大的 变化。CaF2 的加入将提高骨水泥的抗压强度, 相反,MgO 的加入会降低骨水泥的抗压强度。 强度变化是由于骨水泥晶界上生成不同量 HA 的结果 备注:TTCP:磷酸四钙[Ca4(PO4)2];DCPD:二水磷酸氢钙[CaHPO4.2H2O];DCP:磷酸氢 钙[CaHPO4];β-TCP:β-磷酸三钙[β- Ca3(PO4)2];CPP:焦磷酸钙[Ca2P2O7];CSH:半水硫 酸钙[CaSO4·0.5H2O];CSD:二水硫酸钙[CaSO4·2H2O];CC:碳酸钙[CaCO3];α-TCP:α磷 酸 三 钙 [α-Ca3(PO4)2] ; HA : 羟 基 磷 灰 石 [Ca10(PO4)6(OH)2] ; OCP : 磷 酸 八 钙 [Ca8H2(PO4)6·5H2O] ;SHA:烧 结 羟 基 磷 灰 石[Ca10(PO4)6(OH)2-2xOx] ;PHA :沉淀 羟基磷灰石; MCPM :一水磷酸一钙[Ca(H2PO4).H2O] 1.3.2 磷酸钙骨水泥的特性 磷酸钙骨水泥作为一种具有生物活性的生物材料,相比生物陶瓷材料具有以下优良特性 或特点。 1.3.2.1 自固化性 CPC 在人体生理环境下可自行固化,这是由其理化性质决定的,但是固化 性能随 CPC 形成条件不同而表现出一定的差异。CPC 粉剂与液剂调和后为糊状, 在几分钟至数小时产生凝结且与骨直接粘结,固化体强度大小与组成有关。 1.3.2.2 形状可塑性 CPC 调合后呈糊状物,可按要求和骨缺损部位或牙根管缺损部位形状任意 塑形,自固化后保持外形不变,克服了 HA 陶瓷加工难的缺点。通过固化液的选 择,可以得到 5 min-30 min[vii]初期硬化的时间,可以有充足的时间使之在骨缺损 部位准确塑形,固化后也可以做外形的修整。 1.3.2.3 凝固时间 凝固时间,是指从粉剂和液剂调和后至调和物具有一定的强度所需的时间。 临床上对凝固时间的要求与不同外科手术操作相关,如用于牙科的 CPC 要求凝 结时间较短,优选的应在 10 min 以内,用于骨缺损修复的 CPC 应控制在 30 min 以内[viii]。凝结时间可衡量实际手术操作的可行性,根据手术部位和硬化条件要 求不同,应可以在一定范围内可调节。 1.3.2.4 生物降解性 磷酸钙骨水泥具有一定的生物降解性,其生理化学溶解是一种体液介导过程,其 溶解速率决定于多种因素,包括周围体液成分和 pH 值、材料相组成和结构(磷酸钙盐 的溶解度次序:无定型磷酸钙磷酸氢钙磷酸氧四钙α-磷酸三钙羟基磷灰石)、材料 的结晶度和杂质的种类及含量(如镁离子有稳定 TCP 的作用)以及材料的溶度积(TCP 在水溶液中可形成由羟基磷灰石覆盖的新表面)。 1.3.2.5 生物学性质 良好的生物相容性和生物学安全性是骨修复材料必备的基本条件。CPC 具有良 好的生物相容性,在人体生理环境下可自行转化为与人体骨结构相似的 HA, 植入 人体后与自然骨是骨性结合,并且不会改变骨正常的生理过程,无明显的炎症反应, 未发现有致畸性及毒性[ix]。植入试验表明,材料与宿主骨亲和性好,表明 CPC 能 引导新骨的生成,具有骨传导和诱导成骨特性[x,xi]。 1.4 可注射磷酸钙骨水泥 CPC 良好的生物相容性、骨传导性、可降解性和低放热性, 植入后可以迅速 形成骨性结合,能任意塑形及诱导骨组织再生的这些特性使 CPC 可以用于粉碎 性骨折及掌骨、指骨等不稳定骨折的治疗和骨缺损的充填[xii],并已于上世纪 90 年代末经 FDA 批准用于临床。随着临床技术的发展,对手术创口的要求越来越 小,逐渐发展微创外科。在骨缺损和骨折治疗中,有一些手术要求通过注射器和 针头经皮穿刺注射的方式来完成对骨缺损的修复和骨折固定。如骨质疏松症和骨 质疏松性骨折的预防和治疗,骨质疏松的病人用螺钉作为内固定时,由于骨床稀 疏,骨对螺钉的把持力不够,很容易出现螺钉滑丝、松动、脱出,导致固定失败, 这成为医学上急需解决的难题。如果能够将骨水泥注入椎体内,将会达到增强椎 体强度和稳定性,防止塌陷,缓解腰背疼痛,甚至部分恢复椎体高度的目的。对 于一些骨水泥用量少而且需要定位的“小”外科手术(如牙根管充填),若采用导管插 入注射 CPC 来完成,手术将更方便[xiii]。因此近年来,可注射 CPC 成为 CPC 研 究的重点,并可能在众多的医疗领域中具有更为广泛的应用前景。 1.4.1 可注射磷酸钙骨水泥可注射性能的研究 可注射 CPC 的最大的特点在于它可在混合物固化反应前用注射器直接注射 到骨缺损部位,避免了手术切开以及由此带来的其他问题,非常适用于不需手术 复位的骨折或骨缺损的治疗以及难以通过手术方法达到治疗目的的病例,如椎体 的骨质疏松或压缩骨折等。目前,已有不少学者通过各种方法对可注射骨水泥的 可注射性能进行过深入的研究和探讨。 1.4.1.1 添加有机物 在固相成分或者液相成分中添加适量的有机物成分,可以有效的改善骨水泥 的可注射性能。 乳酸溶于水后形成黏稠的液体, 将乳酸溶于骨水泥的液相中, 由于乳酸的 黏稠特性, 骨水泥刚混合后即可注射,从而提高了骨水泥的注射性能。Leroux 等[xiv]认为随加入乳酸浓度的增加,骨水泥的可注射性也随之增加。 柠檬酸是一种无色透明的晶体酸, 骨的矿物相中即含有柠檬酸根离子, 在骨 磷灰石的形成和/或溶解过程中扮演着重要角色。Sarda等[xv]在水泥液相中加入柠 檬酸以改善骨水泥的流动性, 开始可注射性随柠檬酸浓度的增加而逐渐增加, 在 柠檬酸浓度达到一定值,注射能力系数达最大值;而后注射能力系数随柠檬酸浓 度增加而逐渐降低。但由于柠檬酸可吸附于反应物和产物中, 而抑制各种磷酸钙 和磷灰石的形成,导致CPC形成速率减慢。 1.4.1.2 添加无机物 在固相成分或者液相成分中添加适量的无机物成分,可以有效的改善骨水泥的可注 射性能。 Khairoun等[xvi]发现向CPC中加入CaCO3,可使某些配方的CPC操作性大大提 高,通过改变CaCO3的比例可得到可注射性CPC。Briak[xvii]等认为磷酸钠盐使水泥 的固化反应加速,一般水泥配方的液相均采用不同浓度的磷酸钠盐溶液, 增加固 化液中Na2HPO4浓度, 可使CPC的注射性能大大增加。 1.4.2 可注射磷酸钙骨水泥抗压强度的研究 抗压强度是衡量可注射 CPC 在体内硬化后抗负载能力的指标,其大小直接 影响 CPC 材料的应用。磷酸钙骨水泥作为一种较理想的骨替代材料,抗压强度 是目前制约磷酸钙骨水泥应用范围的主要因素。提高 CPC,特别是可注射 CPC 的抗压强度,是可注射磷酸钙骨水泥的主要研究目标之一,对其临床应用具有重 要意义。根据文献研究,影响磷酸钙骨水泥的抗压强度的主要因素包括以下方面: 1.4.2.1 CPC 固相成分 CPC 固体粉末主要由磷酸钙盐组成。最初的磷酸钙骨水泥主要由磷酸四钙和 无水磷酸氢钙或二水磷酸氢钙组成,随着骨水泥研究的进一步深入,CPC 粉末 有了更广泛的选择范围[xviii,xix]。一般的 CPC 固相成分是由一种或几种磷酸钙盐组 成。 Doi 等[xx]首先在溶液中合成碳酸盐磷灰石,然后将合成的碳酸盐磷灰石 (Na3Ca6(PO4)6)在 1500 ℃-1700 ℃下加热 5 小时,经研磨后做物相分析得到骨水 泥固相成分为磷酸四钙和 β-磷酸三钙。实验中以一定浓度的柠檬酸溶液作为骨水 泥的液相成分,得到了力学强度为 28.3 MPa(30 wt%柠檬酸,固液比 3.08 g/ml) 的骨水泥。 1.4.2.2 原材料的粒径 骨水泥水化反应前期由原料表面溶解控制,反应迅速,针状羟基磷灰石产物 使抗压强度急剧增大;反应后期由扩散控制,反应减速,产生皱状密集的羟基磷 灰石,抗压强度不再随转化率的增加而提高,提高 CPC 抗压强度的关键在于对 浆体微结构的控制[xxi]。控制固体粉料的粒度,使得反应物在表面溶解控制阶段 即水化完全,可提高针状羟基磷灰石的产量。 刘昌胜等[xxii]指出骨水泥的水化产物量固然是影响水泥宏观性质的主要因 素,但是抗压强度还与浆体中的孔结构和各种粒子的级配有关。早期强度主要取 决于形成分散相的数量、接触点的多少及性质;而后期强度则一方面取决于继续 形成的分散相、接触点及性质,另一方面还取决于早期形成接触点的溶解和再结 晶度。并对抗压强度存在一个最佳颗粒匹配程度。 1.4.2.3 固液比与孔隙率 在满足固液两相充分混合的条件下,固液比的降低可以减小多余的水所占据 的空间,从而减小固化后水泥的孔隙率;另外在样品固化过程中施加一定的压力 也可以起到降低孔隙率的作用。 沈卫[xxiii]指出固液比与抗压强度之间有一个最佳值。CPC 浆体中的孔隙率主 要是由初始的含水空间和气泡形成的,因此在一定的范围内,浆体的孔隙率由固 液比决定,液体含量愈高,孔隙就愈多。但当固液比减小到一定程度时,固体颗 粒表面不能完全润湿,颗粒间距离很大,并且充满空气,从而使孔隙率增加、颗 粒间结合强度减低。 1.4.2.4 羟基磷灰石晶种的加入 在晶种对磷酸钙体系骨水泥固化时间和抗压强度的影响上,存在两种观点: 其一认为填加羟基磷灰石晶种可以大大缩短固化时间,提高抗压强度[xxiv];另一 种观点则认为添加羟基磷灰石晶种虽可以加速水化过程,缩短固化时间,但骨水 泥的抗压强度下降[xxv]。 Yang 等[xxvi]采用无水 MCP 和氢氧化钙与不同含量的羟基磷灰石晶种混合, 固化液采用 0.5 mol 的 Na2HPO4 溶液,液固比 0.4 g/ml。在晶种的含量从 0 到 20 wt%的变化中,抗压强度从 4 MPa 升高到 17 MPa,而后又降到 12 MPa。最后得 出,在 MCP-Ca(OH)2 二元系统中,加入 3-7 wt%羟基磷灰石晶种为最佳加入量。 1.4.2.5 固化液组成 为了提高固化体的强度,除了对粉剂进行适当的改性之外,主要的改善措施 还是着重于固化液组成的改良[xxvii]。固化液组成的选取是提高骨水泥性能需要重 要考虑的内容,因而固化液组成的选取有很大的选择空间。 Gbureck 等[xxviii]以 DCPA/TTCP 为固相组成,以柠檬酸为液相组成,固液比 为 3.3 g/ml,制备了一种具备可注射性能同时又拥有高力学强度的骨水泥。骨水 泥中水溶液的减少,使得固相成分对柠檬酸成分的需求增加。骨水泥在柠檬酸中 时的力学强度可以比在以水为液相成分时的力学强度明显提高。作者认为这是由 于高 Zeta 电位的骨水泥反应物吸附了周围的柠檬酸根离子于骨水泥固液接触表 面,使得骨水泥颗粒能够很好的分散,从而降低了粒子间的粘度,从而使得骨水 泥的可注射性和力学强度都得到了提高。 1.4.2.6 有机物、无机物的添加 以无机物作为固体填料,有机物作为基体,通过有机物在较低温度(≤37℃) 下交联固化,可以使强度有极大的提高。 Khairoun[xxix] 通过在 CPC 中添加一定量的壳聚糖,研究了不同固相成分组成 和不同固液比条件下的 CPC 力学强度,表明由于有机物壳聚糖的加入能够明显 改善 CPC 的力学强度,当固液比为 0.35 g/ml,壳聚糖加入量在 5 wt%时,CPC 的抗压力学强度最大可以达到 48 MPa。 Li 等[xxx]以含锶的羟基磷灰石(95 wt%)和增强氧化硅(5 wt%)作为无机填 料添加到 CPC 中,制备了一种适于脊椎外科的新型可注射生物活性骨水泥。该 体系通过添加了一定量的无机材料,使得在室温条件下固化成型后的 CPC 抗压 力学强度较之没有通过添加无机物改性的 CPC 力学强度提高了 80 %左右。 1.4.2.7 纤维增强 为了解决 CPC 的脆性大和强度低的问题,Xu 等[xxxi]在 CPC 中加入两种直径 为 322 μm 的可吸收纤维,将复合后的样品置入 37℃盐水中,经 1、7、14、28、 56 天后发现其抗压力学强度提高近 10 倍。纤维的加入使 CPC 在组织再生过程 中保持所必需的强度,当加入的纤维溶解后,在 CPC 中留下的孔隙使新生的血 管组织容易长入,给骨组织再生提供了良好的环境。而后,Xu 等还进一步研究 了壳聚糖和栅网协同增效对复合材料性能的影响[xxxii],可吸收纤维的体积分数对 CPC 复合材料性能和纤维溶解后支架孔隙率的影响。 1.5 氧化钛和氧化锆材料的应用 氧化钛(Titanium Oxide, TiO2)具有抗高温,耐腐蚀,耐磨损,化学性质稳定, 无毒无害等优异的性能;另外,TiO2 的纳米颗粒还具有纳米结构的小尺寸效应、 表面与界面效应、量子尺寸效应和宏观量子隧道效应等特性,在高聚物中添加 TiO2 是制备高性能、高功能复合材料的重要手段之一。氧化钛也被认为是拥有良 好生物相容性的生物材料,因其高稳定性使得钛的均匀腐蚀甚微,也不易发生点 蚀、缝隙腐蚀和晶间腐蚀。羟基磷灰石与 TiO2 结合的基体拥有更好的生物相容 性[xxxiii],表明通过氧化钛对磷酸钙骨水泥改性的可行性。Gbureck 等[xxxiv]以 TTCP/DCPA 骨水泥为基础,在合成磷酸四钙过程中加入了氧化硅或氧化钛,骨 水泥 24 小时后抗压强度值达 30-40 MPa,比未添加氧化钛的骨水泥相比,抗压 强度提高了 30 %左右。通过 X 射线衍射证实:掺杂了磷酸四钙的骨水泥的固化 反应与纯 CPC 的固化反应相似,主要成分为低结晶度的羟基磷灰石。作者认为, 机械性能的提高是因为掺杂的磷酸四钙热力学和动力学溶解性的改变,导致了羟 基磷灰石晶体形成速率的减缓和相互交叉连接的骨水泥结构的形成。 生物惰性氧化物陶瓷如氧化锆(Zirconia, ZrO2)具有很高的强度,应用到磷 酸钙生物活性骨水泥中时,可以在保持 HA 生物活性的基础上提高其力学性能 [32]。当把生物相容性陶瓷如 ZrO2 植入体内时,在其表面能形成骨样的磷灰石, 从而自发的与活性骨融合[33]。 1.6 本论文的目的和主要研究内容 1.6.1 现有骨水泥的不足 CPC 自 1983 年问世以来,己公布的配方有几百种,但其中大多数水泥流动 性很差,无法注射,手术需要充分暴露,创伤较大。因此改善 CPC 的流变学性 能,使其能够任意定点注射,达到硬组织微创伤治疗的要求,是非常重要的。 目前研究的 CPC 的力学强度较差,压缩强度介于松质骨与硬质骨之间,剪 切强度和拉伸强度更低。在胫骨平台骨折和跟骨折治疗方面由于 CPC 承受的主 要是单一的压缩负荷从而有不错的表现[xxxv,xxxvi],但在诸如髋关节等负荷状况因 为剪切和拉伸力而变得复杂的位置,骨水泥不得不用金属植入物给予支撑。所以 提高 CPC 的力学强度,如抗压强度、剪切强度和拉伸强度,使其能够满足高负 荷、复杂负荷骨折部位的要求,是很重要的[xxxvii,xxxviii]。 1.6.2 本文研究的目的和内容 本实验的研究目的:通过在可注射磷酸钙骨水泥中添加生物惰性的氧化锆和 氧化钛,希望在保持其优良的生物相容性的基础上,提高其可注射性和抗压强度。 本实验研究内容主要涉及以下几个方面: 1)、柠檬酸体系骨水泥可注射性能和抗压力学强度的研究,优化了固液 比和液相成分浓度; 2)、分别利用氧化锆和氧化钛改性柠檬酸体系骨水泥,以提高其抗压力 学强度和可注射性能;研究可注射骨水泥抗压力学强度提高和可注射性能增强的 机理。 3)、评价氧化锆和氧化钛改性后可注射骨水泥的体外生物降解性和生物 相容性。 本研究实验工艺路线 所示。 合成原料HA和a-TCP 柠檬酸 柠檬酸体系骨水泥 制备氧化钛骨水泥 制备氧化锆骨水泥 细胞生物相容性评价 性能检测 模拟体液条件下研究 力 学 性 能 测 试 可 注 射 性 能 研 究 红 外 分 析 XRD 分 析 扫 描 电 镜 分 析 图1-1 实验工艺路线图 第二章 柠檬酸体系磷酸钙骨水泥的制备与研究 2.1 引言 第一章中已经介绍可通过在液相成分中加入柠檬酸(Citric Acid, CA)的方 法制备可注射磷酸钙骨水泥。柠檬酸(C6H8O7)是一种无臭、酸味、在干燥空 气中易风化的物质,其结构式如图 2-1 所示。柠檬酸存在于骨的有机质中,骨内 的柠檬酸占全身的 70 %,位于磷灰石的表面与钙离子结合。柠檬酸对糖、脂肪、 蛋白质的氧化代谢过程有重要作用。 图 2-1 柠檬酸结构式 一些研究表明,在骨水泥中使用柠檬酸,可以提高骨水泥的流动性[xxxix,xl]。 柠檬酸通过吸附适当的带电离子和/或减少表面结合水,能够降低表面荷电层高 度或缩短带电颗粒之间的间距,促进了骨水泥颗粒之间的相互摩擦、传动,从而 达到促进增强流动性的作用。 在对磷酸钙生物活性骨水泥理化性能的评价中,主要有两个指标:初凝时间和 强度。初凝时间,一般地讲,是指从粉末调和至调和物具有一定的强度所需的时 间。临床上对初凝固时间的要求与不同外科手术操作相关,例如对于用在牙科方 面的 CPC 要求凝结时间较短,优选的应在 5 min 以内,用于骨缺损修复的 CPC 应控制在 30 min 以内[30]。凝结时间可衡量实际手术操作的可行性,根据手术部 位和硬化条件要求不同,应在一定范围内可凋节。强度也是 CPC 骨水泥的一个 重要性能。因为重建骨的形成是需要时间的,在重建骨未完全成形之前,为使种 植体能及早代行骨的功能,必须赋予其一定的强度。 本章中根据文献选择以 α-TCP 为主要固相成分[39],通过加入少量的 HA 作为 晶种,并以不同浓度的柠檬酸为液相成分,以期得到最佳条件下的液相成分的浓度和 骨水泥的固液比; 本章实验内容: 1.对柠檬酸体系骨水泥的初/终凝时间进行表征,并对 CPC 的凝结固化过程给予理 论解释; 2.对柠檬酸体系骨水泥的力学性能进行表征,对其力学性能的增强机理给予探讨和 解释; 3.对柠檬酸体系骨水泥的可注射性能进行检测,并给予解释; 2.2 实验原料制备 本实验用分析纯的(NH4)2HPO4 和 Ca(NO3)2·4H2O 为原料,以氨水(NH3·H2O)调节 反应体系的 pH 值,湿法合成各种磷酸钙盐。 2.2.1 HA 的制备 制备 HA 的主要化学方程式如下: 10Ca(NO3)2·4H2O+6(NH4)2HPO4+8NH3·H2O=Ca10(PO4)6(OH)2 +20NH4NO3 +6H2O (式 2-1) 将钙磷原子比为 1.67 的 Ca(NO3)2·4H2O 与(NH4)2HPO4 分别溶于等量蒸馏水 中形成均匀溶液,将(NH4)2HPO4 溶液缓慢滴入搅拌中的 Ca(NO3)2 溶液中,用 NH3·H2O 调节溶液 pH 值于 11 左右,沉淀静置 24 h 后,过滤,洗涤至中性。沉 淀物 100℃干燥 24 h 后,湿法球磨 2 h,再干燥,然后在烧结炉中 1100℃烧结 4 h, 即可得到 HA 粉末。 制备的粉末经型 X 射线衍射仪(X’Pert,Pro MPD, Holand)表征,衍射角度从 8 到 70 度。制备的粉末用激光粒径测量仪(LA 920, Japan)测量其粒径分布。 2.2.2 α-TCP 的制备和表征 利用湿法制备 α-TCP 的反应化学方程式如式 2-2、2-3: 9Ca(NO3)2·4H2O+6(NH4)2HPO4+NH3·H2O=Ca9HPO4(PO4)5OH+ 15NH4NO3 +10H2O (式2-2) Ca9HPO4(PO4)5OH=3Ca3(PO4)2+H2O (式2-3) 具体实验过程与制备 HA 类似,不同之处在于 Ca/P=1.5,根据式 2-2 反应方 程式,合成缺钙磷灰石(DCHA)粉末,将其在 1200 ℃烧结 4 h 后立即取出,于 空气中急冷,即可得到 α-TCP,反应方程式如式 2-3。 XRD 和粒径表征与 HA 相同。 2.2.3 柠檬酸体系骨水泥的制备 固相成分的配置:以 98 wt%的 α-TCP 和 2 wt%的 HA 混合物 2 g 作为 CPC 的固相组成。 液相成分的配置:配置 4 种不同浓度(0.1 mol/l、0.2 mol/l、0.3 mol/l、0.5 mol/l) 的柠檬酸水溶液作为 CPC 液相成分。 固液比的选取:以四种不同的固液比为研究对象:2 g/ml、2.5 g/ml、3 g/ml、 3.5 g/ml。 以固相成分、液相成分浓度和固液比三个参考因素,考查何种条件下能够同 时得到最高的力学强度和可注射性能。 2.3 实验方法 2.3.1 凝固时间的测定 凝固时间的测定采用类似于 Gillmore 双针法[xli,xlii]的维卡仪进行测定,如图 2-2 所示。即以 1 支轻且具有较大横截面积的针(重量 113.4 g,直径 2.13 mm) , 测定初凝时间(Initial Setting Time, IT)。IT 为骨水泥固液相开始混合时起到用 此针轻放于 CPC 表面而不使其表面下陷所经过的时间;另用一支较重且具有较 小的横截面积的针(重量 253.6 g,直径 1.06 mm),测定终凝时间(Final Setting Time, FT)[xliii]。FT 为骨水泥固液相开始混合时起到用此针轻放于 CPC 表面而不使其表 面下陷所经过的时间。每隔 30 s 测定 1 次。重复测定 3 次。 图 2-2 用于测试骨水泥初/终凝时间的维卡仪 2.3.2 可注射性能的测定 将调和好的 CPC 置入容量 10 mL 的注射器针筒内(针筒内径 10 mm,前端 注射口内径为 2.8 mm),然后将注射器放置在力学测试机上,以 15 mm/min 的 速度向下挤压,当最大的压力达到 100 N 时,停止继续施压。整个过程控制大约 在 2 min 中内完成。其实验过程示意图如图 2-3 所示。推射结束后测量注射器内 剩余 CPC 泥浆质量,计算可注射能力百分比 (P %): P %=(M 初-M 剩)/ M 初×100 % 其中,M 初为调和好后的 CPC 的质量,M 剩为推射结束后注射器中剩余的 CPC 质 量[xliv,xlv]。本实验中所用的注射工具如图 2-4 所示。 图 2-3 可注射性能测试原理 图 2-4 用于可注射性测试的工具 2.3.3 抗压强度的测定 生物力学测试样本制备及测试标准抗压试件为直径 d=l0 mm, 高度 h=18 mm 的圆柱体,每组试件 5 个。试件制作完成后,在模具中静置 40 min,待其固化后 再脱模,将试件放入 37 ℃恒温浴槽中,24 h 后取出待测[xlvi,xlvii,xlviii]。采用 Instron 型力学性能实验机测试试件的抗压强度。对所测得的每组力学数据进行统计学方差 分析。如图 2-5 所示,为 CPC 进行抗压强度测试实验的过程。 A B C 图 2-5 A 抗压强度测试过程 B 用于抗压强度测试的样品; C 放大 A 中所示部位 2.4 结果与讨论 2.4.1 原料表征 实验制备的粉末 X 射线 所示。分别参照标准 卡片 09-0432 和 09-0348,比对各衍射峰 2θ 角和相对峰强度。结果表明所制备的 HA 和 α-TCP 各衍射峰位置分别与标准图谱的各衍射峰对应较好。 HA Index 090432 a -TCP Index 090348 10 20 30 40 50 60 70 10 2θ (degree) 20 30 40 50 2θ (degree) 60 70 图 2-6 HA 粉末 XRD 图谱 图 2-7 α-TCP 粉末 XRD 图谱 实验制备的粉末的激光粒径测量仪所测得数据分别如图 2-8 和图 2-9 所示。 结果表明 HA 粉末经过球磨 2 h 后平均粒度在 7 μm 左右,粒径主要分布在 1-15 μm 左右,α-TCP 粉末经过球磨 2 h 后平均粒度在 5 μm 左右,粒径主要分布在 1-10 μm 左右。 μm 图 2-8 HA 粉末粒度图 μm 图 2-9 α-TCP 粉末粒度 2.4.2 固液比和液相成分浓度对初凝/终凝时间的影响 如图 2-10 所示,为不同浓度 CA 和不同固液比条件下的 CPC 初凝时间。 CPC初凝时间 时间(min) 30 25 20 15 10 5 0 2 2.5 3 3.5 固液比(g/ml) 0.1mol/l 0.2mol/l 0.3mol/l 0.5mol/l 图 2-10 CPC 在不同 CA 浓度以及不同固液比条件下的初凝时间 如图 2-11 所示,为不同浓度 CA 和不同固液比条件下的 CPC 终凝时间。 CPC终凝时间 60 时间(min) 50 40 0.1mol/l 30 0.2mol/l 0.3mol/l 20 0.5mol/l 10 0 2 2.5 3 3.5 固液比(g/ml) 图 2-11 CPC 在不同 CA 浓度以及不同固液比条件下的终凝时间 如上图所示,从四种固液比骨水泥所需固化时间的比较,可知固液比对柠檬 酸骨水泥的固化性能影响很大,当固液比增大时,初凝和终凝时间明显缩短。当 固液比为 2 g/ml 时,骨水泥在 22±2 min 时出现初凝,浆体粘度增加,从浆体的 流动相转变为牙膏状,逐渐凝固,在 45±2 min 时完全固化,维卡仪针头无法在 试样表面留下完整的圆形印记;当固液比为 2.5 g/ml 时,骨水泥在 20±2 min 时 出现初凝,在 40±2 min 时完全固化;当固液比为 3g/ml 时,骨水泥在 15±2 min 时开始固化,在 30±2 min 时完全固化;当固液比为 3.5 g/ml 时,骨水泥在 10±2 min 时开始固化,在 20±2 min 时完全固化。 有研究认为,固液比将直接影响骨水泥的凝结时间[xlix]。若液量过少,则骨 水泥不易达到完全调和,在固化产物中留下较多气孔;而液量过多,则骨水泥凝 结慢,并且固化产物中的毛细孔增多,会造成 CPC 的初凝时间差别较大[l]。这是 因为凝结过程与生成的 CPC 浆体的结构有关。当 CPC 调和成浆体后,液剂的量 过大时,CPC 的颗粒之间的距离就越大,CPC 浆体结构愈不紧密,使早期水化 的生成的产物不易接触的缘故。但是,当固液比太大时,在调和时固化液不能完 全湿润粉体表面,调和物局部出现团聚现象,变成颗粒状而不是具有流动性的膏 状物质,从而降低 CPC 的成型性。其示意图如图 2-12 所示。 骨水泥 颗粒 液相 成分 图 2-12 左图:液相成分较多时 CPC 的分散 右图:液相成分较少时 CPC 的分散 在本实验中,当固液比为 4 g/ml 时,就变得很难调和了。而且当固液比过大 时,水化反应也不完全,固化产物中夹带的空气或内部气泡增多,孔隙率增加。 因而不再考虑该固液比条件下的 CPC 各性能。 对于采用相同固液比调和的 CPC,随着液剂中柠檬酸浓度的增加,CPC 的 初凝时间缩短,如图 2-10 所示。凡是影响水化速率的因素,同样也影响凝结时 间。CPC 开始凝结之前,水化反应速率由颗粒表面溶解速率控制,当液剂中柠 檬酸的浓度增加时,溶液的 pH 值就变小,CPC 的溶解度和溶解速率就增大,相 应的初凝时间就缩短。同时,随着柠檬酸浓度的增大,液剂中含柠檬酸根的数量 就增多,与磷酸盐表面的 Ca2+反应的速率增大,因此,固化物的早期强度迅速提 高[li]。对于浓度为 0.5 mol/l 的固化液,当以固液比为 3 g/ml 进行调和时,初凝时 间缩短到了 10 min 左右。 采用不同浓度的柠檬酸作为 CPC 的液剂,CPC 的凝结就表现为由两方面的因 素共同作用所至[52]。其一是,CPC 固相成分中溶解度相对较大的 α -TCP 首先在 溶液中溶解,并从溶液中析出溶解度较小的 HA 晶体。新生成的 HA 晶体相互的缠 结在一起,并且在接触部位产生结晶连接,使调和后的 CPC 由具有流动性的膏状 物变成具有一定强度的固体,在宏观上就表现为凝结。其二是,由于柠檬酸根基 团中的氧原子能提供孤对电子,而 CPC 粉剂中的钙离子的最外层电子结构中具有 未填满的空轨道,当液剂中柠檬酸根基团与磷酸钙盐表面的钙离子结合时,就会 以 σ 键的方式形成配合物。因此,当颗粒间距还未缩短至产生结晶并连接的程度 时,即可通过羧酸根机团使磷酸钙盐颗粒在配位键的作用下互相连接,减小了产 生化学键力连接时所需水化产物的总量,从而使凝结时间缩短[53]。 2.4.3 固液比和液相成分浓度对 CPC 抗压强度的影响 抗 压 15 力 学 强 度 10 CA浓度 0.1mol/l 0.2mol/l 0.3mol/l 0.5mol/l (MPa) 5 0 2.0 2.5 3.0 3.5 固液比 g/ml 图 2-13 CPC 在不同 CA 浓度以及不同固液比条件下的抗压强度 如图 2-13 所示为 CPC 在不同浓度 CA 和不同固液比条件下的抗压强度的比较。 当固液比为 2 g/ml、2.5 g/ml 时,CPC 强度均在 10 MPa 以下,当固液比为 3 g/ml 时, CPC 强度为 12 MPa 左右,当固液比为 3.5 g/ml 时,CPC 强度在 15 MPa 左右。随 着固液比的增加,CPC 的力学强度逐步提高;在同种固液比条件下,随着 CA 浓度 的增加,CPC 的抗压强度略有提高。所测得的力学数据,进行统计学分析,相同固 液比不同 CA 浓度的 CPC 抗压强度存在统计学差异(P0.05),不同固液比相同 CA 浓度的 CPC 抗压强度也存在统计学差异(P0.05)。 固液比对抗压强度的影响可以由骨水泥浆体的孔隙率解释[54]。CPC 浆体中 的孔隙主要是由初始的充水空间和气泡形成的,因此在一定的范围内,浆体的孔 隙率由固液比决定。在满足固液两相充分混合的条件下,固液比的上升可以减小 多余的水所占据的空间,从而减小固化后骨水泥的孔隙率。所以,在固液比小于 某一范围时,孔隙率随固液比的上升而减小,这必定伴随着毛细孔的减小而减少, 因此抗压强度随之提高。但是当固液比上升到一定程度时,固体颗粒表面不能完 全润湿,颗粒间距离很大,并且充满空气,从而使孔隙率有所增加,颗粒间结合 强度降低。因此,当固液比过大时,抗压强度随固液比的进一步增大而降低。 固化液(柠檬酸)浓度值对抗压强度的影响可以用磷酸钙盐的相对稳定性解 释。α-TCP 的起始反应由溶解过程控制,最终反应由扩散过程控制[46]。图 2-14 为固液比为 3.0 g/ml、柠檬酸浓度为 0.5 mol/l 时,CPC 在水化过程中 24 h 内的 pH 变化曲线。随着反应的进行,CPC 的 pH 值逐渐上升,并稳定在 pH=6.5 左右, 与多数文献报道的柠檬酸体系骨水泥相符合,表明在该 pH 值条件下并没有影响 骨水泥良好的生物相容性[55]。在此 pH 值条件下,α-TCP 溶解度较高,可提供 Ca2+和 PO43-,当这两种离子的浓度超过其饱和度后,其中的柠檬酸也逐渐被消 耗,将利于最终7产.0 物 HA 的形成。 6.5 6.0 pH 5.5 5.0 4.5 0 5 10 15 20 25 时 间 (h) 图 2-14 骨水泥 24 h 内 pH 变化曲线 一般认为磷酸钙骨水泥形成过程有三种动力学控制机理:(1)产物成核和生长 控制,(2)原料粉末表面的溶解控制,(3)水分子通过水化产物层的扩散控制。在 水化反应开始时,产物的生成首先需要新相的形核和生长,这时反应动力学由产 物的形核和生长理论控制。当产物的晶核形成后,原料不断地溶解,在液相中形 成过饱和溶液,溶液中的离子不断在晶核表面析出,使晶核逐渐长大,并不断提 高水泥的强度,这时水化反应动力学由原料表面溶解机制控制。随着晶核的长大, 生成的产物会减小原料颗粒与液相的接触面积。原料颗粒要进一步溶解,就需要 液相水分子通过产物层向原料表面不断地扩散,这时水化反应动力学转变为由水 分子通过产物层的扩散控制。 (MPa) 16 14 抗 12 压 力 10 学 强8 度 6 4 2 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 固化时间 (min) 图3-7 CPC的力学强度随时间变化曲线 CPC 力学强度随时间变化曲线 CPC 原料颗粒表面溶解、产物的晶核形成与生长以及离子通过水化产物层的 扩散过程等都包括在原料颗粒与水或水溶液调和后的水化反应中。以上这些过程 既可能是同时进行的,又可能是连续发生的,在相同的驱动力下,它们中最慢的 过程将决定 CPC 的水化硬化速率和强度的增加。CPC 水化反应早期动力学由原 料的表面溶解控制,在这一阶段,由于在酸性较弱的条件下进行,因此,α-TCP 就会不断的向溶液中溶解,同时,HA 作为新的生成组分,又会不断的从溶液中 成核结晶出来。CPC 通过溶解再沉淀过程生成 HA 晶体,随着反应的不断进行, 生成的 HA 品体不断增加,产物体积的增大导致各颗粒间距离缩短,直至产生结 晶体的连接,并互相缠绕在一起,颗粒间结晶体的连接点的增多和缠绕程度的增 加,使得颗粒间的结合强度随之提高。在宏观上就表现为 CPC 的固化强度随时 间的延续而迅速提高。但随着固化反应的不断进行,新相 HA 结晶体不仅在毛细 孔的液剂中析出生长,同时也会在 CPC 粉剂的表面析出生长。当 HA 结晶体大 量生成后,CPC 原料颗粒会被表面形成具有一定厚度的产物层包裹住,使原料 和液剂不能直接接触,从而阻碍了水化反应的继续进行。随后,水化反应只能通 过液剂分子在产物层的扩散来完成。动力学转化为受液剂分子向 HA 反应物层的 扩散控制,反应速度减慢,在宏观上就表现为抗压强度随反应时间的延长增加很 慢。如图 2-15 所示,为 0.5 mol/l CA 浓度和 3.0 g/ml 固液比条件下,CPC 的抗压 强度随时间变化的曲线。从图中可以看出,当 CPC 固化过程达到 24 h 后,CPC 抗压强度达到最大值 14 MPa 左右,随后保持稳定。但其抗压强度与自然骨承受 的抗压强度仍然有一定的差距[56],因而需要进一步提高柠檬酸体系骨水泥的抗压强度。 2.4.4 固液比和液相成分浓度对 CPC 可注射性能的影响 如图 2-16 所示,为 CPC 在不同浓度 CA 和不同固液比条件下的可注射性能比较。 随着固液比的增大,骨水泥的可注射性能逐渐降低,固液比为 2 g/ml 时,CPC 的可注射性能最好,各液相组分浓度条件下均能保持在 70 %以上;固液比为 3.5 g/ml 时,CPC 的可注射性能均在 40 %以下,已经不能满足临床应用的需要[57]。 表明高固液比条件下的骨水泥已经不能实现可注射性能。在各固液比条件下,随 着 CA 浓度的提高,CPC 可注射性有一定程度的提高,表明较高浓度的 CA 有利 于 CPC 可注射性能的提高。 影响 CPC 可注射性能的因素主要有液相成分的组成、浓度和 CPC 的固液比 [58]。如前所述,适当的 CPC 液相成分浓度和固液比,能获得最佳的可注射性能。 100 80 可 注 60 射 性 能 40 CA浓度 0.1mol/l 0.2mol/l 0.3mol/l 0.5mol/l (%) 20 0 2.0 2.5 3.0 3.5 固液比 g/ml 图 2-16 CPC 在不同浓度 CA 和不同固液比条件下的可注射性能 2.5 小结 1.根据临床应用的需要,通过综合分析,选取柠檬酸体系骨水泥固液比为 3 g/ml 和 0.5 mol/l 柠檬酸浓度作为骨水泥的最佳固液比和液相成分浓度。 2.在固液比为 3 g/ml 和 0.5 mol/l 柠檬酸浓度条件时,初/终凝时间分别为 10 min 和 30 min 左右,抗压强度为 14 MPa 左右;可注射性能为 60 %左右。其抗压强 度和可注射性能仍然需要进一步的改善。

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